Шапероны — белки молодости.
Знаете, что объединяет все стареющие клетки на нашей планете? Звучит банально, но это количество «мусора», который из них не вычищен. Именно на этом базируется сформулированная в 1963 году Лесли Оргелом «теория катастрофы ошибок»: причиной старения является накопление с возрастом генетических повреждений в результате клеточных мутаций. Считается, что гены могут просто «неправильно воспроизводиться» в связи с накоплением повреждений в своей структуре. В то же время в клетках существует специальная система восстановления, обеспечивающая относительную прочность структуры ДНК и РНК и надежность в системе передачи наследственной информации.
И одну из ключевых ролей в системе защиты играют специальные белки теплового шока (HSPs, еще одно их название – шапероны), которые имеют множество ролей: от принятия на себя основного удара повреждающим фактором (функция «телохранителя») до необходимого элемента в процессе фолдинга белков (функция «строителя генов»).
Ученые давно определили, что на количество и качество «клеточного мусора» напрямую влияет такой фактор, как стресс. Его многообразие (от стресса социального до стресса клеточного и оксидативного) привело к формированию сложной многоуровневой системы защиты от такого рода воздействий, в которой белки теплового шока играют одну из важнейших ролей.
Первая функция HSPs была открыта в 1962 году Феруччио Ритосса (Ferruccio Ritossa) во время его экспериментов с мухами-дрозофилами. Открытая Ри тосса Ф. реакция теплового шока описана как индуцированное повышением температуры изменение организации плотно упакованных хромосом в клетках слюнных желез мух-дрозофил, которое приводит к образованию так называемых «вздутий».
Такие вздутия, выглядящие под микроскопом как хлопковые шарики, зажатые между плотно упакованными участками хромосом, появляются также при воздействии динитрофенола, этанола и солей салициловой кислоты. Оказалось, что при повышении температуры (внешний стресс) в хромосомах слюнных желез мух происходит ответная реакция: проблемную зону «грудью» прикрывают специальные белки. Тогда Ритосса назвал их «белками теплового шока», считая, что они играют роль «молекулярного градусника», чутко реагирующего на изменение температуры. Позже проведенные исследования показали, что это только лишь первая из открытых функций этого класса белков.
Отметим, что в различных тканях эффекты от воздействия этих стрессоров неодинаковые, в ряде ситуаций может наблюдаться не только активация, но и снижение синтеза шаперонов, что сильно зависит и от интенсивности воздействия.
Наиболее частой точкой приложения шаперонов является помощь в построении белковых молекул и доставке «новоиспеченного» белка к тому месту в клетке, где он будет выполнять свою роль. Исходя из полученных данных, Ласкей Р. в 1978 году сделал вывод, что белки теплового шока (он назвал их «молекулярные шапероны») являются ключом к защите ДНК. Но тогда исследователи больше акцентировали внимание на том, какими способами привести клетку к возможности полного восстановления структур ДНК и РНК после разрушения, и шапероны с функцией «защитников» не сильно интересовали их.
Прошло всего 30 лет, и «маятник науки» качнулся в другую сторону. Сейчас большинство исследователей склоняются к мысли, что повреждение ДНК важнее в процессе старения, чем мутации клеток.
В статье под названием «Наука отрицает старость» французский исследователь Россьон Р. (1995) полагает, что все же восстановление белковых структур, видимо, не приводит к 100% исправлению повреждений. Как результат – повреждение белков с изменениями их вторичной структуры и нарушение функции шаперонов, типичные спутники старения и множества заболеваний (в первую очередь сердечнососудистых и нервных).
Исследователи подсчитали, что за 1 день в 1 клетке млекопитающего возникает около 200 тысяч повреждений – и это приводит к старению. Такой «массив ошибок и клеточного мусора» исправить крайне проблематично, поэтому исследователи пришли к выводу, что «проблему проще предотвратить, чем потом ее решать», – и вновь обратили свое внимание на шапероны.
«Размусоривание» клетки как фактор продления жизни
Основным биологическим процессом, обеспечивающим уничтожение «клеточного мусора», является аутофагия (от греческого «самоедство») которая имеет три варианта развития, один из которых подразумевает участие шаперонов (HSP73). Макроаутофагия, микроаутофагия и шаперон-зависимая аутофагия являются главными способами избавления от «мусора» в клетках млекопитающих. При макроаутофагии поврежденные клеточные структуры разрушаются внутри аутофагосомами, при микроаутофагии «клеточный мусор» захватывается лизосомой, в то время как при шаперонзависимой аутофагии «мусор» транспортируется в лизосому с помощью специальных белков-шаперонов.
Если же по каким-то причинам механизм аутофагии не «включен» или эффективность его работы низкая, то в сильно «захламленной» клетке включается еще один защитный механизм – «клеточного самоубийства» (апоптоза). Клетка умирает ради высокой цели – здоровья организма в целом. Нарушения аутофагии часто являются причиной ряда заболеваний у людей преклонного возраста. А активация аутофагии в различных моделях (C. elegans, S. ce revisiae, D. melanogaster, M. musculus) приводит к увеличению продолжительности жизни подопытных животных.