Омоложение через омоложение иммунной системы. Инновационный комплекс для борьбы с воспалительным старением и возраст-ассоциированными заболеваниями.
Состав: крахмал, экстракт hericium erinaceus (ежовик гребенчатый), ацетил-l-карнитин, кверцетин, r-альфа-липоевая кислота, транс-ресвератрол, коэнзим q10 (убихинол, активная форма), глюкуронолактон, никотинамид рибозид, уролитин а, экстракт теломеразы (пептидные фрагменты активного центра), мурамилпептиды, среднемолекулярный окисленный декстран.
Компоненты Инфламола воздействуют на эти лиганды и рецепторы, противодействуя естественному старению и обращая вспять возраст-ассоциированные заболевания.
Возраст-ассоциированные заболевания.
Хроническое воспаление лежит в основе патогенеза многих возрастных заболеваний. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов связаны с увеличением риска заболеваемости и смертности в пожилом возрасте.
Преимущества Инфламола
Рекомендации по применению
Дозировка: 1 капсула (450 мг) в день во время еды, запивая водой.
Длительность курса: 30 дней.
Ограничения: аллергические реакции, индивидуальная непереносимость, беременность, кормление грудью.
Против иммуностарения.
Омоложение через омоложение иммунной системы.
Воспалительное старение (inflammaging) является одним из проявлений иммуностарения и является фактором риска заболеваемости и смертности среди пожилых людей. Различные хронические заболевания, связанные с возрастом, напрямую связаны с экзогенными и эндогенными сигналами патогенности и опасности и индуцированным ими Toll-подобными рецепторами – опосредованным воспалительным ответом. Компоненты комплекса Инфламол воздействуют на эти лиганды и их рецепторы, которые являются интервенционными мишенями при возрастной патологии. Это противодействует и обращает вспять естественное старение и возраст-ассоциированные заболевания.
Воспалительное старение как основа возраст-ассоциированной патологии.
Старение представляет собой одно из самых сложных биологических явлений, которое затрагивает все физиологические системы организма человека, в том числе иммунную систему. Под иммуностарением понимают структурные и функциональные изменения как системы адаптивного, так и системы врожденного иммунитета. Одним из проявлений иммуностарения является так называемое воспалительное старение – возрастное повышение воспалительных медиаторов и развитие воспалительного фенотипа. Важную роль в формировании воспалительного старения отводят хронической стимуляции иммунной системы экзогенными и эндогенными сигналами патогенности и опасности, среди которых основными являются вирусы, микробиота желудочно-кишечного тракта, свободные радикалы и другие. Распознавание эндогенных и экзогенных сигналов патогенности и опасности осуществляется клетками системы врожденного иммунитета посредством паттерн-распознающих рецепторов, которые включают Toll-подобные рецепторы, RIG-1-подобные рецепторы, NOD-подобные рецепторы, лектиновые рецепторы. Стимуляция паттерн-распознающих рецепторов приводит к активации внутриклеточного сигналинга и усилению экспрессии провоспалительных факторов. Экзогенные сигналы патогенности и опасности являются наиболее сильными активаторами паттерн-распознающих рецепторов и пусковыми факторами воспаления; эндогенные сигналы патогенности и опасности могут активировать те же рецепторы и сигнальные пути, вызывая развитие стерильной воспалительной реакции. NF- NF-κB – сигнальный путь рассматривается в качестве ключевого сигнального пути развития воспалительного старения. Стимуляция NOD-подобных рецепторов также приводит к образованию инфламмасомы (inflammaging – воспалительное старение), одной из функций которой является процессинг провоспалительных цитокинов биологически активной формы, что является важным фактором формирования провоспалительного фенотипа и развития воспалительного старения. Воспалительное старение считается важным фактором риска заболеваемости и смертности среди пожилых людей. Хроническое воспаление лежит в основе патогенеза многих возраст-ассоциированных заболеваний, таких как остеопороз, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, сахарный диабет 2-го типа.
Увеличение продолжительности жизни и существенное увеличение доли пожилых людей в структуре населения вызывает огромный интерес при изучении фундаментальных механизмов старения и биологических факторов, определяющих продолжительность жизни. Старение представляет собой одно из самых сложных биологических явлений, которое затрагивает все физиологические системы организма. Одна из физиологических систем, которая претерпевает выраженные изменения во время старения – это иммунная система.
В 1969 году американский ученый R. Walford предложил иммунологическую теорию старения, согласно которой старение обусловлено возрастными изменениями иммунной системы. Важнейшее положение этой теории гласит, что время наступления старости генетически запрограммировано для каждого индивидуума. Второй постулат предполагает, что старение является отражением генетически запрограммированного спада иммунной функции. Таким образом, иммунологическая теория старения признает первичность нарушений в иммунной системе на развитие процесса старения и времени наступления старости.
R. Walford ввел широко используемый в настоящее время термин «immunosenescence» (иммуносенесценция – иммуностарение), с момента введения которого превалирующее мнение состояло в том, что состояние иммуностарения определяют изменения, которые происходят в адаптивной и иммунной системе. Однако, с 1980-х годов было признано, что система врожденного иммунитета также претерпевает изменения при старении. На сегодняшний день под иммуностарением понимают структурные и функциональные изменения, которые затрагивают как систему адаптивного, так и систему врожденного иммунитета.
В 2000 году итальянскими иммунологами была выдвинута одна из последних теорий старения – теория воспалительного старения. Понятие воспалительного старения представляет собой объединение итальянскими исследователями 2-х терминов – воспаление и старение. Согласно теории воспалительного старения, обычным проявлением старения является хроническое воспаление низкого уровня без признаков явной инфекции, так называемое стерильное воспаление.
Воспалительное старение первоначально было определено как общее снижение способности справляться с различными стрессорами, сопровождающееся формированием у людей пожилого возраста провоспалительного статуса. Так называемый провоспалительный статус, или провоспалительный фенотип, представляет собой 2-4-кратное увеличение содержания в крови различных воспалительных медиаторов: провоспалительных цитокинов, факторов коагуляции, простагландинов, лейкотриенов, белков острой фазы воспаления. Показано, что пожилые люди имеют повышенные уровни провоспалительных цитокинов, факторов свертывания крови, белков острой фазы воспаления в циркуляции. Пока нет единого мнения по конкретному биомаркеру воспалительного старения. Однако повышенные уровни С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 обычно используется в качестве индикаторов.
На сегодняшний день рассматриваются различные источники и пути формирования воспалительного старения. Хроническая стимуляция иммунной системы вирусами, такими, как цитомегаловирус, является одной из движущих сил воспалительного старения, так как это вызывает продукцию провоспалительных цитокинов клетками системы как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Кроме того, возрастные изменения адаптивной иммунной системы уменьшают способность эффективно сдерживать вирусные инфекции и устранять другие антигены, тем самым продлевая продолжительность врожденного иммунного ответа и его неблагоприятные последствия.
Источником воспалительного старения могут являться вредные продукты, производимые микробными компонентами организма человека, такие как микробиота ротовой полости и кишечная микробиота, которые могут проникать в окружающие ткани и кровоток. Это связано с возрастным нарушением целостности кишечного эпителиального барьера, что делает его менее эффективным при сдерживании роста бактерий и приводит к развитию хронического воспаления. С другой стороны, состав микробиоты кишечника меняется с возрастом и микробы, присутствующие в кишечнике старых людей могут вызывать воспалительную реакцию.
Воспалительное старение может быть также вызвано клеточным старением, которое является ответом клетки на повреждение и стресс и связано с накоплением стареющих (сенесцентных) клеток. Считается, что эти клетки приводят к старению и возрастной патологии через свой ассоциированный со старением секреторный фенотип, продуцируя ряд провоспалительных цитокинов. Стареющие клетки накапливаются с возрастом во многих тканях и выявляются при многих возрастных патологиях.
Воспалительное старение может быть обусловлено накоплением жировой ткани, так как увеличение уровня лептина в условиях ожирения ведет к синтезу IL-6, IL-12 и TNF-альфа. Кроме того, стареющие клетки в значительном количестве накапливаются в жировой ткани, в частности, в висцеральной (внутренней) жировой ткани тучных людей.
Формированию воспалительного старения также способствует активация системы коагуляции с возрастом.
В дополнение к экзогенным патоген-ассоциированным молекулярным паттернам (parthogen associated molecular patterns – PAMP), одним из источников воспалительного старения могут быть поврежденные макромолекулы и клетки, которые накапливаются с возрастом в результате
повышенного производства и недостаточной элиминации – эндогенные молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью. Наиболее широко изученными эндогенными сигналами патогенности и опасности являются белки теплового шока (HSP), HMGB1, фрагменты внеклеточного матрикса и метаболиты пурина, такие как АТФ и мочевая кислота. HSP действуют как шапероны и находятся в цитозоле или ядре (HSP22 и HSP70), митохондриях (HSP60 и HSP70) или эндоплазматическом ретикулуме (gp96). HMGB1 – это ядерный белок, который связывается с нуклеосомами и способствует спирализации ДНК. Он присутствует на постоянном уровне в большинстве клеток и высвобождается во внеклеточную среду из некротических клеток. В отличие от внутриклеточных эндогенных сигналов патогенности и опасности, внеклеточные сигналы эндогенной патогенности и опасности являются продуктами деградации внеклеточного матрикса (полисахариды и протеогликаны) вследствие повреждения тканей при патологических состояниях. Эти фрагменты генерируются в результате протеолиза ферментами, высвобождаемыми из погибающих клеток, или протеазами, активированными для стимуляции восстановления тканей или ремоделирования.
Распознавание экзогенных и эндогенных сигналов патогенности и опасности осуществляется клетками врожденного иммунитета посредством паттерн-распознающих рецепторов. Экзогенные сигналы патогенности и опасности являются наиболее сильными активаторами паттерн-распознающих рецепторов и пусковыми механизмами воспаления. Эндогенные сигналы патогенности и опасности могут активировать те же рецепторы и сигнальные пути, вызывая развитие стерильной воспалительной реакции. Основные семейства паттерн-распознающих рецепторов включают Toll-подобные рецепторы, RIG-1-подобные рецепторы, NOD-подобные рецепторы, лектиновые рецепторы.
При старении наиболее изученными рецепторами являются Toll-подобные рецепторы и их экспрессионные изменения на внеклеточном и внутриклеточном уровнях. Toll-подобные рецепторы экспрессируется различными клетками иммунной системы, а также клетками мозга, такими как микроглия, астроциты, олигодендроциты и нейроны. На сегодняшний день у млекопитающих выявлено 13 различных Toll-подобных рецепторов, 10 из которых функциональны у человека.
Активация Toll-подобных рецепторов основана на димеризации и мультимеризации рецепторов. Хотя большинство Toll-подобных рецепторов образуют гомодимеры, некоторые Toll-подобные рецепторы (TLR), такие как TLR2, образуют гетеродимеры с TLR1 или TLR6.
Toll-подобные рецепторы могут быть разделены на три отдельные группы в зависимости от природы распознаваемых экзогенных сигналов патогенности и опасности. Первая группа распознает лиганды с различными липидными группами и включает Toll-подобные рецепторы (TLR) – TLR1, TLR2, TLR4 и TLR6. TLR4 распознает липополисахариды, в то время как TLR2/1 и TLR2/6 распознают липопептиды. Вторая группа Toll-подобных рецепторов включает TLR5 и TLR11, которые активируются в ответ на бактериальные белковые лиганды. TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 составляют третью группу в семействе Toll-подобных рецепторов и, как правило, локализованы во внутриклеточных мембранах, где распознают нуклеиновые кислоты бактериального и вирусного происхождения. TLR3 активируется вирусной двухцепочечной РНК, TLR7 и TLR8 распознают вирусную одноцепочечную РНК, TLR9 распознает неметилированные CpG-олигодезоксинуклеотиды, обнаруженные в бактериальных и вирусных геномах.
Распознавание микробных компонентов с помощью Toll-подобных рецепторов инициирует MyD88 или интерферон бета-медиатор-зависимые пути передачи сигнала, которые завершаются как формированием провоспалительных цитокиновых ответов, так и повышением регуляции интерферонов типа I и интерферон-зависимых генов. Цитоплазматическая область Toll-подобных рецепторов содержит участок Toll/IL1-рецептор- TIR домен, содержащий адаптерные белки. Toll-подобные рецепторы рекрутируют четыре возможных активирующих адаптерных белка TIR и один ингибирующий белок TIR посредством гомофильного взаимодействия их TIR доменов, TLR-cигналинг может быть классифицирован на MyD88-зависимый и MyD88-независимый путь, поскольку MyD88 является универсальным белком-адаптером, рекрутируемым всеми Toll-подобными рецепторами (TLR), за исключением TLR3. В ответ на сигналы повреждения MYD88-зависимый путь рекрутирует членов семейства киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1. Это семейство активирует сигнальный путь, позволяя ядерному фактору каппа В (NF-κB) транслоцироваться в ядро и активировать белок-активатор 1 (АР-1). Факторы транскрипции NF-κB и АР-1 контролируют воспалительный ответ путем индукции транскрипции провоспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа, интерлейкин 6, интерлейкин 1 бета и интерлейкин 12. В дополнение к этому пути, который является общим для всех Toll-подобных рецепторов (TLR), TLR8 и TLR9 также могут активировать сигнальный путь трансдукции, который приводит к транслокации регуляторного фактора 7 интерферона в ядро. Вместе все эти факторы транскрипции могут стимулировать интерфероны типа 1, которые участвуют в противовирусном иммунном ответе. MyD88-независимый путь рекрутирует адаптер, содержащий TIR домен, и индуцирует интерферон бета-медиаторы и интерферон бета-медиатор-ассоциированную адаптерную молекулу, которые транслоцируют регуляторный фактор 3 интерферона в ядро, а также активируют NF-κB и АР-1, необходимые для индукции интерферонов типа 1. Таким образом, Toll-подобные рецепторы интегрируют врожденные иммунные реакции, опосредованные провоспалительными цитокинами и интерферонами 1 типа.
Toll-подобные рецепторы распознают наиболее разнообразный репертуар лигандов эндогенных сигналов патогенности и опасности среди всех рецепторов системы врожденного иммунитета. При патологических состояниях эндогенные сигналы патогенности и опасности либо пассивно высвобождаются из поврежденных или воспаленных тканей, отмирающих клеток, либо активно секретируются лизосомами. Эндогенные сигналы патогенности и опасности, распознаваемые Toll-подобными рецепторами, включают LMW-HA, фибриноген, фибронектин, бета-дефенсины, сульфат гепарина, протеогликаны, белки теплового шока, белки S100, мочевую кислоту, ядерный белок, который связывается с нуклеосомами и способствует спирализации ДНК и эндогенные нуклеиновые кислоты. Большинство эндогенных сигналов патогенности и опасности, изученных до настоящего времени, активируют Toll-подобные рецепторы 4 и 2, тогда как только несколько эндогенных сигналов патогенности и опасности связывают и стимулируют другие Toll-подобные рецепторы. Это может быть связано с тем фактом, что Toll-подобные рецепторы 2 и 4 являются наиболее изученными. В отличие от опосредованной экзогенными сигналами патогенности и опасности активации Toll-подобных рецепторов, эндогенные сигналы патогенности и опасности не активируют канонический путь Toll-подобных рецепторов. Индуцированная эндогенными сигналами патогенности и опасности передача сигналов патогенности и опасности, в отсутствие инфекции (экзогенные сигналы патогенности и опасности отсутствуют) цитокин-зависимая транскрипция подавляется. В этом случае эндогенные сигналы патогенности и опасности одновременно связываются с Toll-подобными рецепторами или с CD24-Siglec-G комплексом, ингибирующим транскрипцию цитокинов. Хотя связывание эндогенных сигналов патогенности и опасности Toll-подобных рецепторов с комплексом CD24-Siglec-G ингибирует транскрипцию цитокинов, это соединение участвует в активации ядерного фактора каппа бета, который регулирует гены апоптоза, воспаления, онкогены и различные аутоиммунные гены. Однако в условиях инфекции (экзогенные сигналы патогенности и опасности присутствуют) транскрипция цитокинов не подавляется. В этом случае бактериальная сиалидаза прерывает взаимодействие между CD24 и Siglec-G, нарушая его ингибирующий эффект, приводя к усилению продукции цитокинов. Таким образом, тип активации Toll-подобных рецепторов определяет исход клеточной транскрипции. Распознавание эндогенных сигналов патогенности и опасности с помощью Toll-подобных рецепторов позволяет иммунной системе не только ощущать продолжающийся воспалительный процесс т рекрутировать больше иммунных клеток, но и инициировать восстановление поврежденной ткани посредством процессов сигнальной трансдукции. Например, окислительный стресс, который вызывает некроз или апоптоз клеток и, следовательно, приводит к высвобождению эндогенных сигналов патогенности и опасности, активирует два разных пути сигнальной трансдукции через Toll-подобные рецепторы 2 и 4. Один путь связан с активацией c-Jun N-терминальной киназы (JNK)/p38, которая играет ключевую роль в апоптозе, индуцированным цитокинами и стрессом. Второй путь активирует внеклеточную сигнал-регулируемую киназу (ERK), которая участвует в выживании клеток. Этот пример показывает, что, хотя эндогенные сигналы патогенности и опасности вызывают воспаление, они также могут вызывать восстановление тканей посредством активации Toll-подобных рецепторов.
При старении показано снижение энтропии и функциональной активности Toll-подобных рецепторов. Установлено, что выраженность экспрессии Toll-подобных рецепторов 2 на моноцитах периферической крови сопоставима у пожилых и молодых людей, а экспрессия Toll-подобных рецепторов 1 и 4 значительно снижается с возрастом. Также показано снижение экспрессии Toll-подобных рецепторов 1, 2 и 4 на поверхности макрофагов при старении. С возрастом наблюдается снижение экспрессии Toll-подобных рецепторов 3,7 и 8 в миелоидных и плазмоцитарных дендритных клетках, уменьшение экспрессии Toll-подобных рецепторов 1 в миелоидных дендритных клетках.
Toll-подобными рецепторами-индуцированная продукция цитокинов клетками врожденного иммунитета значительно снижается с возрастом. Установлено значительное возрастное снижение продукции интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей альфа моноцитами пожилых людей после стимуляции Toll-подобных рецепторов 1/2 по сравнению с младшей возрастной группой. В то же время моноциты пожилых людей при стимуляции Toll-подобных рецепторов 4 или Toll-подобных рецепторов синтезируют большее количество фактора некроза опухолей альфа и интерлейкина-8, чем моноциты молодых. В результате сравнительного исследования Toll-подобными рецепторами-индуцированной продукции цитокинов миелоидными и плазмоцитарными дендритными клетками молодых и старых индивидуумов было выявлено возрастное снижение продукции фактора некроза опухолей альфа, интерлейкинов-6 и 23 практически для всех оцениваемых Toll-подобных рецепторов – 1/2, 2/6, 3, 4, 5 и 8 миелоидными дендритными клетками. Несколько групп исследователей продемонстрировали, что после взаимодействия Toll-подобных рецепторов 7, 8 или 9 плазмоцитоидные дендритные клетки молодых индивидуумов генерируют значительно больше интерферона альфа, фактора некроза опухолей альфа и интерлейкина-6, чем плазмоцитоидные дендритные клетки, полученные от пожилых людей.
В то же время установлено повышение способности макрофагов к базальной выработке провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 бета, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей альфа. показано, что базальные уровни интерлейкинов-6, -12 и фактора некроза опухолей альфа в миелоидных дендритных клетках и интерферона альфа и фактора некроза опухолей альфа в плазмоцитоидных дендритных клетках были заметно повышены у пожилых по сравнению с молодыми исследуемыми. Во многих исследованиях продемонстрировано возраст-ассоциированное повышение концентраций провоспалительных цитокинов, ключевым из которых является интерелейкин-6. Интерлейкин-6 в норме экспрессируется на низком уровне и не определяется в периферической крови. Однако с возрастом сывороточная концентрация интерлейкина-6 повышается и становится доступной к определению. Повышение концентрации интерлейкина-6 характерно для процесса старения и может отражать возраст-ассоциированные изменения даже у здоровых людей старших возрастных групп, поэтому данный цитокин был назван «цитокином геронтологов». Показано, что у долгожителей по сравнению с группой лиц в возрасте 30-50 лет повышен уровень интерлейкина-6 и интерлейкина-12, провоспалительного цитокина семейства интерлейкина-6. Увеличение концентрации интерлейкина-12 было обнаружено у 80-летних по сравнению с контрольной группой молодого возраста. Другими важными провоспалительными цитокинами являются: фактор некроза опухолей альфа, интерлейкин-1 и 18, уровни которых также увеличиваются с возрастом.
Таким образом, при старении показано снижение экспрессии Toll-подобных рецепторов, что ведет к последующему нарушению сигнальных каскадов, изменению функции Toll-подобных рецепторов и снижению их зависимой продукции цитокинов, особенно тех, которые связаны с интерферон-зависимой передачей сигналов. Возрастное снижение продукции цитокинов, индуцированной Toll-подобными рецепторами, контрастирует с доказательствами увеличения базальной продукции провоспалительных цитокинов у пожилых людей. Это можно объяснить тем, что поскольку базальные уровни цитокинов повышены, дальнейшее увеличение продукции цитокина после стимуляции Toll-подобного рецептора лигандом будет ослаблено.
Таким образом, Toll-подобные рецепторы распознают экзогенные и эндогенные лиганды, что ведет к активации фактора транскрипции NF-κB, а далее – к активации экспрессии генов провоспалительных цитокинов, хемокинов, NO-синтазы, антимикробных пептидов. В результате развивается защитная воспалительная реакция, а при старении происходит формирование провоспалительного фенотипа и развитие воспалительного старения.
Поэтому NF-κB-cигнальный путь рассматривается в качестве ключевого сигнального пути развития воспалительного старения.
Еще одним важным фактором развития воспалительного старения и формирования провоспалительного фенотипа при старении является образование инфламмасомы.
Инфламмосомы представляют собой группу цитозольных белковых комплексов, которые являются результатом активации NOD-подобных рецепторов. Из числа всех инфламмосом с NOD-подобными рецепторами (NLRP) наиболее изучена NLRP3-инфламмосома. NLRP3 – основной рецептор для экзогенных патоген-ассоциированных сигналов опасности. Факторами внешней среды, которые запускают секрецию эндогенных сигналов патогенности и опасности и активацию инфламмосомы, являются такие частицы, как алюминий, асбест, кремний, ультрафиолетовое излучение. Эндогенные кристаллические сигналы патогенности и опасности включают кристаллы урата натрия, пирофосфат дигидрата, холестерин, амилоидные отложения, кристаллы гидроксиапатита. Эндогенными некристаллическими сигналами патогенности и опасности служат АТФ, высокие уровни глюкозы и насыщенные жирные кислоты.
Активация NLRP3-инфламмосомы проходит в два этапа. На первом этапе внутриклеточная передача сигнала инициирует NF-κB-опосредованную транскрипцию NLRP3 и предшественника интерлейкина-1 бета. Активация NF-κB достигается различными путями, включая стимуляцию посредством паттерн-распознающих рецепторов интерлейкина-1, Toll-подобного рецептора, рецепторов фактора некроза опухолей 1 и 2, а также производство активных форм кислорода. Цитоплазматический NLRP3 полуубиквитинирован, а также стабилизирован димером SGT1 с белком теплового шока 90 ( HSP90).
На втором этапе различные триггеры NLRP3 (эндогенные и экзогенные сигналы опасности и патогенности) запускают сборку инфламмасомы. Фермент BRCC3 деубиквитинирует NLRP3, и комплекс SGT1-HSP90 отщепляется, что делает возможным олигомеризацию NLRP3 с ASC и каспазой-1. Показано, что BRCA1-BRCA2-содержащий комплекс (BRCC3) является критическим регулятором деубиквитинирования и воспалительной активности NLRP3-инфламмосомы и играет критическую роль в ответной реакции на повреждение ДНК. Таким образом, NLRP3-инфламмосома состоит из трех компонентов: цитоплазматического рецептора NLRP3, спирального белка адаптера ASC и цистеиновой протеазы каспазы-1. Как только комплекс активирован, каспаза-1 расщепляет предшественники интерлейкинов-1 бета и 18, представляя их в их зрелой секретированной форме.
Система двухступенчатой активации NLRP3-инфламмосомы обеспечивает регуляцию воспалительной реакции для избежания активации ненужного воспаления.
Специфическая активация NLRP3-инфламмосомы достигается экзогенными и эндогенными агонистами, которые стимулируют ее олигомеризацию и активацию каспазы-1. Показано несколько способов активации NLRP3-инфламмосомы.
При канальной активации NLRP3-инфламмосомы внеклеточная АТФ присоединяется к ионофору Р2Х7 и индуцирует отток ионов калия, что вызывает образование поры паннексина 1. Эта пора позволяет проникать в цитоплазму внеклеточным факторам, которые непосредственно активируют NLRP3-инфламмасому.
При модели разрыва лизосом эндогенные сигналы патогенности и опасности, такие как бета-амилоид, алюминий и кремний, подвергаются фагоцитозу, что приводит к разрыву лизосом и высвобождению катепсина В с последующей прямой или косвенной активацией NLRP3-инфламмосомы.
В случае АФК-опосредованной активации, активные формы кислорода (АФК) могут быть индуцированы путем клеточного стресса, вызванного эндогенными сигналами патогенности и опасности, такими как холестерин, амилоид, высокое содержание глюкозы и так далее. Активные формы кислорода также могут быть результатом незавершенного фагоцитоза экзогенных сигналов патогенности и опасности, таких как алюминий, кремний, асбест и развитие клеточного стресса. АТФ-индуцированный отток ионов калия является дополнительным предполагаемым путем продуцирования активных форм кислорода и считается, что он участвует в высвобождении TXNIP из его комплекса с TRX, способствуя олигомеризации инфламмосомы. Активные формы кислорода также могут образованы в результате фаголизосомной дестабилизации.
Таким образом, NLRP3-инфламмосома – ключевой компонент воспалительного ответа на инфекцию и повреждение тканей, а при старении – важнейший фактор развития воспалительного старения.
Воспалительное старение считается важным фактором риска заболеваемости и смертности среди пожилых людей. Сегодня хорошо известно, что хроническое воспаление лежит в основе возраст-ассоциированных заболеваний, таких как остеопороз, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, сахарный диабет 2 типа.
Показано, что высокие уровни провоспалительных цитокинов связаны с повышенным риском заболеваемости и смертности в пожилом возрасте. Так, повышение уровня интерлейкина-6 является фактором риска, ассоциированным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, саркопенией и потерей мышечной массы.
Интерлейкин-12 играет роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, инфаркт миокарда и инсульт. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями демонстрируют повышенный уровень интерлейкина-12, что свидетельствует о неблагоприятном долгосрочном прогнозе после перенесенного острого инфаркта миокарда.
Установлено, что повышение интерлейкина-1 ассоциировано с развитием когнитивных (умственных) нарушений, болезни Альцгеймера и является фактором риска развития депрессивных синдромов в пожилом возрасте.
Показано, что высокий уровень интерлейкина-18 ассоциирован с сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 1-го типа, а также с болезнью Альцгеймера. Недавнее исследование показало, что интерлейкин-18 является предиктором смертности от сердечной недостаточности в группе восьмидесятилетних. Продолжение наблюдения (в среднем 2,4 года) продемонстрировало, что умершие от сердечной недостаточности имели более высокие значения интерлейкина-18 в сыворотке по сравнению с оставшимися в живых.
В ряде исследований показано, что концентрация фактора некроза опухолей альфа увеличивается внутриклеточно у пожилых людей, восьмидесятилетних и столетних пациентов с атеросклерозом и ассоциирована со смертностью. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, повышение фактора некроза опухолей альфа увеличивает риск повторных сердечных событий. Фактор некроза опухолей альфа опосредует метаболические изменения, и повышенный фактор некроза опухоли альфа был обнаружен при сахарном диабете 2-го типа.
Продолжительное воздействие различных антигенов и стрессоров приводит к развитию хронического окислительного стресса. Свободные радикалы, продуцируемые клетками при окислительном стрессе, вызывает окислительное повреждение биомолекул, которое, как считается, вносит значительный вклад в процесс старения. Этот окислительный процесс приводит к высвобождению эндогенных сигналов патогенности и опасности, которые инициируют процесс стерильного воспаления через паттерн-распознающие рецепторы, такие как Toll-подобные рецепторы и NOD-подобные рецепторы P3. Сигналы опасности инициируют иммунные реакции, необходимые для физиологического восстановления, однако, по мере накопления повреждений, они могут стать хроническими и, следовательно, неадаптивными. Поэтому в пожилом возрасте индуцированное эндогенными сигналами патогенности и опасности хроническое воспаление встречается чаще, чем у молодых людей.
Зависимое от эндогенных сигналов патогенности и опасности хроническое стерильное воспаление представляет собой ключевое звено в развитии возраст-ассоциированной патологии.
Старение способствует развитию атеросклероза, хронического воспалительного заболевания артерий, характеризующегося отложением липидов в стенке артерий. Кристаллы холестерина и интерлейкин-1 альфа высвобождаются из поврежденных клеток или тканей так же как эндогенные сигналы патогенности и опасности, вызывая провоспалительные реакции при этом заболевании. Кристаллы холестерина активируют NLRP3 посредством механизма высвобождения лизосомальных катепсинов, оттока активных форм кислорода и ионов калия. Активация NLRP3 кристаллами холестерина приводит к устойчивому высвобождению интерлейкина-1 бета, что ведет к воспалительному ответу. Образующиеся в результате окисления эндогенные сигналы патогенности и опасности также активируют Toll-подобные рецепторы и, таким образом, вызывают воспаление.
Показано, что воспаление, зависимое от эндогенных сигналов патогенности и опасности, лежит в основе нейродегенеративных заболеваний: болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Болезнь Альцгеймера представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся гибелью клеток центральной нервной системы и прогрессирующей деменцией. Ненаследственная болезнь Альцгеймера чаще всего развивается у взрослых старше 65 лет. Предполагается, что внеклеточное накопление бета-амилоида в сенильных бляшках является фактором, способствующим патогенезу болезни Альцгеймера. Показано, что эндогенный пептид бета-амилоид, который образует нерастворимые фибриллы в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, активирует NLRP3-инфламмосому и что NLRP3-инфламмосома участвует в процессе фагоцитоза бета-амилоида клетками микроглии и макрофагами. Кроме того, исследователи предполагают, что путь NLRP3-каспаза 1 индуцирует секрецию критических уровней провоспалительных, хемотаксических и потенциально нейротоксических цитокинов, включая фактор некроза опухолей и оксид азота. Таким образом, бета-амилоид действует как NLRP3-активирующий эндогенный сигнал патогенности и опасности при болезни Альцгеймера, способствуя стерильному воспалению при этом заболевании.
Болезнь Паркинсона является нейродегенеративным расстройством, характеризующимся потерей дофаминергических нейронов черной субстанции, накоплением альфа-синуклеина в тельцах Леви, а также нейровоспалением. Все больше фактов свидетельствует о том, что неправильно сложенный синуклеин способствует развитию воспаления и окислительного стресса, приводящему к нейродегенерации. Важно отметить, что альфа-синуклеин активирует микроглию посредством CD36; однако другие паттерн-распознающие рецепторы также могут распознавать альфа-синуклеины. При инициации провоспалительного пути активированная микроглия способствует окислительному стрессу за счет высвобождения цитокинов, оксида азота и других активных форм кислорода, которые могут отрицательно влиять на соседние нейроны. Эти данные позволяют предположить, что альфа-синуклеин может действовать как активирующий эндогенные сигналы патогенеза и опасности, активирующий микроглиальные паттерн-распознающие рецепторы и вызывающий окислительный стресс.
Сахарный диабет 2-го типа – это метаболическое заболевание, основным механизмом развития которого является снижение чувствительности к инсулину органов-мишеней вследствие изменения внутриклеточных сигнальных путей. Сахарный диабет 2-го типа может проявляться как отдельное заболевание или может быть частью метаболического синдрома, ассоциированного с ожирением. Адипокины (цитокины, секретируемые адипоцитами) имеют провоспалительные (например, резистин) или противовоспалительные (например, адипонектин) эффекты. По мере накопления жира в организме и развития ожирения баланс между про- и противовоспалительными адипокинами сдвигается в сторону преобладания первых. Таким образом, возрастное ожирение вследствие относительного избытка провоспалительных адипокинов может способствовать развитию воспалительных процессов. Воспаление жировой ткани, особенно белой висцерально-гонадной жировой ткани, является основным фактором развития резистентности к инсулину. По сравнению с худыми людьми, белая жировая ткань у взрослых, страдающих ожирением, выделяет более высокие уровни фактора некроза опухолей альфа, воспалительного цитокина, оказывающего влияние на передачу сигналов инсулина.
Показана роль Toll-подобных рецепторов, в частности Toll-подобного рецептора 2, в инициации и патогенезе сахарного диабета 2-го типа и связанных с ним осложнений. Различные экзогенные и эндогенные лиганды активируют Toll-подобные рецептор-2-опосредованные пути с последующей выработкой активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов. Установлено, что экспрессия Toll-подобных рецепторов 2 положительно коррелирует с повышенным уровнем свободных жирных кислот и глюкозы в сыворотке крови, а также с ожирением, и отрицательно – с уровнем инсулина.
Процессинг и секреция провоспалительных цитокинов при сахарном диабете 2-го типа регулируются инфламмосомами, в частности, NLRP3-инфламмосомой. NLRP3 распознают эндогенные сигналы патогенности и опасности, которые включают в себя различные побочные продукты метаболизма, такие как островной амилоидный полипептид (амилин), и вызывают стерильное воспаление. В качестве сенсора метаболической опасности NLRP3-инфламмосома контролирует резистентность к инсулину и клеточную недостаточность при сахарном диабете 2-го типа.
Таким образом, воспалительное старение является одним из проявлений иммуностарения и является фактором риска заболеваемости и смертности среди пожилых людей. Поскольку различные хронические заболевания, связанные с возрастом, напрямую связаны с эндогеннымии и экзогенными сигналами патогенности и опасности и индуцированным ими Toll-подобным рецепторным или NLRP3-опосредованным воспалительным ответом, эти лиганды и их рецепторы являются интервенционными мишенями действия составляющих комплекса Инфламол при возрастной патологии и старении. Компоненты комплекса Инфламол омолаживают и положительно влияют на воспалительное старение и применяются для коррекции возраст-ассоциированных заболеваний.
